To be or not to be,这都是个大问题,无论对于患者、家属,还是医生。有人说“好死不如赖活着”,有人说“不自由,毋宁死”。尊严和生命难道不能兼得吗?现在癌症的发病率越来越高,时至今日大多数癌症晚期患者暂时还是不能被治愈的。癌症到了晚期,患者总是面临着这样的困惑:是积极治疗,放手一搏?还是放弃治疗,听天由命?如果治疗,会经历种种痛苦,最后还可能“人财两空”;如果不治,眼睁睁放弃生命,又心存不甘,饱受内心的煎熬。面对晚期癌症该如何抉择,癌症晚期究竟该不该治?晚期癌症患者的福音在做出抉择之前,有必要先跟大家普及一些晚期癌症的知识。首先,说几个“特例”,“前列腺癌”、“睾丸癌”、“甲状腺癌”“绒毛膜细胞癌”等癌种,早期的治愈率非常高,即使是晚期,出现了转移、扩散,仍然有很大的机会得到根治,五年甚至十年都不会复发。要知道并不是所有的晚期癌症都只能是回家等生命的钟声敲响,确实大多数的晚期癌症也不能治愈,不过随着医学的进步,患者综合治疗后达到长期的无病生存成为可能。而那对于这几年关于癌症的治疗,发展速度尤为突出,涌现了一大批靶向治疗药物和新型免疫治疗药物,使人们看到了将恶性肿瘤发展成慢性疾病的希望。靶向治疗:对于晚期肺癌EGFR突变,国内上市有一代靶向药物,如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,二代有阿法替尼,三代有奥希替尼。一般来说,一代药物能使患者的中位PFS达到9到13个月的时间,中位OS达到两年。较化疗的3级以上的毒副作用更少,日常功能、疼痛、呼吸困难等缓解更快更优。一代药物耐药后,如果有T790M的阳性突变则可以用三代靶向药物奥希替尼,PFS继续延长10个月。部分突变患者如果是一线就结合化疗,治疗效果的效果还有可能更好。对于ALK基因突变,国内上市有一代靶向药物克唑替尼,二代有阿来替尼。对于这部分患者,使用靶向药物后中位PFS最大能达到34.8个月,加上此类突变概率小,治疗效果好,因此ALK突变又被称为“钻石突变”。ALK阳性的患者经一代→二代→三代KTI治疗,部分患者总生存达到80个月,长期生成。很多晚期肺癌患者口服靶向药物,生活质量跟常人相比没有差别,长期无病生存,活得又好又长。而这些病人如果没接受治疗,生存时间也就是6个月左右。治与不治,差别可想而知。免疫治疗:最近免疫治疗火了,可以说2018年是中国免疫治疗的元年,欧迪沃(O药)和可瑞达(K药)在中国的上市,为国内的患者打开了一扇新的大门,生命之光从中照射进来。免疫药物的机理其实是激活自身免疫系统功能,使其识别并攻击肿瘤细胞,达到治疗效果。因此虽然有免疫相关的毒副作用,但是可控且耐受性好。拿K药来说,在美国广为流传的故事就是治好了91岁高龄的得了晚期黑色素瘤的美国前总统卡特,医生结合手术、放疗和K药,肿瘤最后完全消失。其实,在临床上关于肿瘤免疫治疗的各个癌种研究也在如火如荼地进行,免疫治疗将很有可能和手术、放疗、化疗、靶向药物一样,成为第五种治疗手段。O药和K药等免疫治疗药物上市前,晚期肺癌5年生存率5%左右,现在已经提高到16%,未来还会不断提高。以上这些药物,为癌症患者带来了生命的延长和生存质量的提高,同时也将恶性肿瘤逐渐地往慢性疾病的道路上演变。另一方面,新药研发和审批的速度也在加快,后续将会有更多的创新药上市,因此多活一天就有等到更好的治疗药物的希望。治疗还是维持?活着还是病痛?了解了晚期癌症的治疗现状,面临的就要做出抉择了。要在治疗与维持、活着与病痛之间做出抉择,需要综合考虑以下三个因素:首先是患者的意愿。患者本人才是自己生命的主宰。对大多数患者而言,尤其是教育程度相对较高的患者,家属应尝试委婉告知真正病情,征求其真实意愿。患者应该积极面对,寻找专科医生,根据疾病状况全面评估病情,得出适合患者的最合理的治疗方案,医患双方充分沟通后,患者做出选择。由患者自主选择治疗,有利于患者更积极地配合医生治疗;哪怕患者最终放弃治疗,也能提前做好心理准备,为人生划上圆满的句号。其次是医学的选择。大部分晚期癌症虽暂时不能治愈,但通过有效的治疗,可延长患者的生存期限,改善生活质量。随着医学突飞猛进的发展,患者是有可能等到新的特效药物的。所以,我们鼓励晚期癌症患者参加一些新的临床研究,有一些正在研究的新药,可能会获得意想不到的效果,部分患者有可能达到长期的控制,甚至治愈,而且临床研究都是免费的,不用担心经济问题。再次是家属的选择。如果患者身体极度虚弱,甚至已经神志不清、处于昏迷,家属需要与医生进行沟通,清楚地知道医学治疗能做到哪些,不能做到哪些?听从医生建议后,再综合考虑经济,患者及家庭等多方面因素,做出决定。生存时间还是生存质量?癌症晚期的治疗,应当主要侧重于抑制癌症的进展,缓解症状,提高患者生活质量。在治疗手段上,倾向于保守治疗、全身治疗。无论哪一种治疗手段,都是以提高晚期癌症患者的生存质量为根本,以下为主要内容。疼痛控制:疼痛是影响患者生活质量的主要原因,疼痛控制是首要任务。对于晚期癌症患者,缓解痛苦,合理使用止痛药,可积极地通过药物控制,也可采取心理疗法减轻癌痛,缓解疼痛以提高生活质量为目的。心态平衡:谈癌色变,是每一位患者的常见心态,更何况是癌症晚期患者。病人多存在不同程度的恐惧心理,所以要做好患者的心理支撑。我们在临床实践中,也非常重视调整患者的心理状态,正如俗话所说:“调病先调心”、“无心病则无身病”,好的心态往往会取得好的疗效。患者不宜总把自己当成病人,应尽可能保持正常的生活。家属需要注意患者的情绪变化,语言的力量,不亚于医药,要多鼓励和陪伴,及时了解他们的心情,帮助他们完成愿望,树立豁达的生死观。营养支持:营养支持也是极为重要的一方面,患者在晚期,营养摄取可能不足,或根本不能正常进食,所以更要要注意营养的支持,充分调动自身的的作用,增强免疫力和抵抗力,如果条件允许,可适当增加一些体能运动。总之,晚期癌症,治还是不治?这仍是一个痛苦且没有正确答案的问题。癌症正在成为慢性病,晚期癌症一样有机会获得很好的治疗效果,具体问题具体分析,万不能一听到晚期就放弃,我们能做的就是尊重生命,更尊重患者的尊严。
近年来晚期肿瘤治疗奇迹在不断被刷新,有着“癌症之王”称呼的恶性黑色瘤脑转移被临床治愈了,你相信吗?信不信,它确实存在了,90 岁高龄的美国前总统吉米·卡特,2015 年,他不幸罹患恶性黑色素瘤合并脑转移。幸运的是,卡特总统在接受了包括免疫治疗(所谓K药,Keytruda)在内的综合治疗后,脑转移瘤消失了,奇迹般地”临床治愈”。在免疫治疗突破以前,这简直是不可思议的,今天我们就和大家来聊聊肿瘤免疫治疗的那些事。传统肿瘤的治疗方法主要分为三类:首先是外科手术治疗,即通过手术切除肿瘤,早中期肿瘤可以治愈,晚期肿瘤很难切干净,手术治疗效果差;其次是放疗和化疗,这种疗法虽然可以有效的治疗很多肿瘤,但是它们对机体的正常细胞也有较大伤害。于是,一个崭新的抗癌疗法——免疫疗法登上了历史舞台。肿瘤免疫学(tumor immunology)主要是研究肿瘤的免疫原性及机体对肿瘤的免疫应答和抗肿瘤的效应机制,探索肿瘤发生、发展的免疫学原理,并从免疫学的角度为肿瘤的诊断和防治提供理论依据和新的方法、措施。经过近百年的发展,肿瘤免疫治疗进入爆发发展阶段目前的癌症免疫疗法主要分为四大类:非特异性免疫激活剂、癌症疫苗、过继细胞疗法和免疫检查点阻断剂。1. 非特异性免疫增强剂非特异性免疫增强剂主要通过整体上调机体的免疫功能来治疗癌症。最常见的非特异性免疫增强剂包括白介素Interleukins和干扰素Interferons等。虽然增强剂使机体的免疫能力上升,但它并没有提高我们体内免疫细胞识别敌我细胞的能力,大幅提升免疫细胞攻击癌细胞的能力的代价是大量的“误伤”人体的正常细胞,带来严重的副作用如,流感样症状、皮疹、白细胞减少等。由于非特异性免疫增强剂“杀敌一千,自损八百”的效果,通常与其他免疫疗法或化疗联合使用进行治疗。2. 癌症疫苗自从1796年牛痘疫苗被用以预防天花,疫苗就成为人类与疾病斗争的有力武器之一。目前经美国FDA批准用于癌症治疗的疫苗共有四种,分别是用于预防宫颈癌的HPV疫苗、用于预防肝癌的乙肝疫苗和用于治疗晚期前列腺癌的Provenge。3. 过继性细胞疗法1984年,身患晚期转移性恶性黑色素瘤的Linda Taylor在绝望之际第一次接受了癌症免疫学家Steven Rosenberg的治疗,将其淋巴细胞经大剂量的IL-2刺激,形成淋巴因子活化杀伤细胞(lymphokine-activated killercell,LAK cell),并重新会输至Taylor体内。然而令人意想不到的是: Taylor被LAK疗法完全治愈了!30多年后,Taylor依旧健康,回过头去,想必她一定会为当初的选择疯狂打CALL。遗憾的是当年魏则西所接受的免疫治疗,也是类似的过继免疫细胞治疗,这类治疗需要进行选择,不是对任何人都有效的。而在这30年来,过继疗法也从第一代的LAK疗法,经细胞因子活化杀伤细胞CIK疗法、肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法、细胞毒性T淋巴细胞CTL疗法到第五代嵌合抗原受体T细胞CAR-T和肿瘤特异性T细胞受体基因工程细胞TCR-T的技术变革。4.免疫检查点阻断剂2015年4月,一篇刊登在医学权威杂志《NEJM》上的文章引起巨大的轰动。一名49岁的女性溃烂性黑色素瘤患者,在过去4年间两次手术切除肿瘤后均发生了转移复发,最终在左乳下产生了一处巨大的转移瘤。但在接受CTLA4抑制剂Ipilimumab与PD-1抑制剂Nivolumab联合注射的三周后,这个反复转移的巨大肿瘤就迅速消退了,消失速度之快令人瞠目结舌,甚至连伤口都来不及愈合。给药六周后的CT检查显示,胸壁上巨大的肿瘤已经完全不见了踪影。作为癌症免疫治疗家族最年轻的成员,免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICIs)自诞生起便为我们带来了源源不断的惊喜。这是为什么呢,之前大家关注点集中在肿瘤本身,而忽略了肿瘤周边的微环境。癌症患者的免疫细胞上存在一个“分子刹车”,它与癌细胞上的配体相结合,就会像刹车一样牢牢抑制免疫系统的杀伤力,相当于踩着刹车再怎么加油,汽车也快不起来。免疫检查点抑制剂的作用是松开了免疫细胞上的“分子刹车”,免疫细胞得以恢复元气,冲锋杀敌,消灭癌细胞。1987年,法国科学家发现了一类表达于T细胞表面的蛋白CTLA4,接种了肿瘤细胞的小鼠注射CTLA4抗体后,小鼠体内的肿瘤完全消退。免疫检查点抑制剂的雏形由此诞生。1992年,日本京都大学本庶佑教授发现了PD-1,1999年美国耶鲁大学教授Lieping Chen发现了PD-L1,与 CTLA4一起构成了免疫检查点蛋白家族。这些免疫检查点被激活时能抑制T细胞的增殖和功能,使肿瘤细胞逃避免疫系统的检测和攻击。免疫检查点抑制剂的出现,有效阻断了通路,可有力的杀伤肿瘤细胞。1996年,美国MD安德森癌症中心免疫学家詹姆斯艾利森在动物实验中证明,CTLA-4抗体可增强免疫并治疗肿瘤,并率先提出免疫检查点的概念。2003年,美国耶鲁大学陈列平教授率先将PD-L1抗体引入肿瘤治疗,发现阻断PD-L1能治愈60%的患肿瘤小鼠。2015年,首个PD-1抗体纳武单抗开始临床研究,2012年初显成效。2015年,纳武单抗经美国FDA批准,成为首个治疗晚期非小细胞肺癌的免疫检查点抑制剂,开创了肺癌免疫治疗的新时代。2018年6月15日,百时美施贵宝的纳武利尤单抗在我国上市。7月26日,默沙东公司的帕博利珠单抗在我国上市。2018年国庆期间,2018 年诺贝尔生理学或医学奖授予美国MD安德森癌症中心詹姆斯艾利森和日本的本庶佑两位教授,以表彰他们在癌症免疫领域中做出的贡献,遗憾的华人科学家陈列平教授与诺奖失之交臂。本次得奖的检查点治疗,已经彻底改变了癌症治疗方法,从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法。今年,两位科学家因此得诺贝尔奖,也是全球科学界对于这一治疗方法的肯定在近年的一些临床试验中,癌症免疫疗法显示出对不同类型癌症患者的明显疗效,如黑色素瘤,非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性包括治疗后长期缓解,并有可能治愈少数已发生癌症转移的患者。而此前的传统认知中,这种情况基本上是无法治愈的,在免疫检查点抑制剂出来之前,第一高发和死亡率最高的晚期肺癌,5年生存率不到5%,而现在已经提高到16%,这是一个巨大的进步,使绝症“癌症”或者叫恶性肿瘤变成慢性病已成为可能。在中国大陆已获批上市的 PD-1 抗体有两种:Nivolumab,简称 O 药,也叫纳武单抗,和 Pembrolizumab,简称 K 药,也叫派姆单抗。O 药首先被批准用于治疗 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性、以前接受过含铂方案化疗进展或不可耐受的局部晚期或转移性成人非小细胞肺癌患者。而卡特总统使用的,是早在 2014 年 FDA 就批准 K 药用于治疗晚期黑色素瘤。K 药于 2017 年 5 月革命性地被批准上市用于治疗 MSI-H(微卫星不稳定性高)实体瘤,这是 FDA 批准的首款不依照肿瘤来源,而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法,成为第一个真正意义上的广谱抗癌药。虽然,这种通常被称为“免疫检查点治疗”的治疗从根本上改变了某些晚期癌症患者的结果,但是与其他癌症疗法类似,它也有副作用,而且可能是严重的不良反应,甚至是危及生命的。这通常是由导致自身免疫反应过度活跃引起的,但通常是可控制的。总的来说免疫治疗副作用相对化疗要少,耐受性更好。科学家们还在进行着持续不断的研究,主要集中在阐明作用机制,旨在改善治疗方法,提高疗效并减少副作用。经过数十年、几代科学家不懈的努力和积极的研究,逐步揭开了免疫系统在肿瘤发生、发展和转移中的作用;除了免疫检查点治疗以外,其他恶性肿瘤和各种免疫治疗组合的试验也正在探索和进行中;我们相信免疫治疗对恶性肿瘤的治疗,会继续取得更多进展,越来越多的恶性肿瘤被治愈已不再是梦。
2015年两会前,柴静和她的《穹顶之下》着实火了一把,简直快刷爆了朋友圈。《穹顶之下》的主角“雾霾”再次成为老百姓茶余饭后关注的焦点,雾霾之后自然会让人联想到黑黑的肺和肺癌。大家所熟悉的著名评剧、小品演员赵丽蓉老师,台湾歌星、综艺节目主持人凤飞飞也都因肺癌去世,那么到底什么是肺癌?肺癌是怎么形成的?该如何预防肺癌呢?肺癌又叫支气管肺癌,是指主要发生在支气管粘膜细胞上皮细胞,少数发生在肺泡细胞的恶性肿瘤。肺癌又分小细胞肺癌和非小细胞肺癌,非小细胞肺癌包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等。病因肺癌到底是怎么形成的?日常工作中,经常会有患者会问我,医生,我不抽烟不喝酒,还经常锻炼身体,怎么会得上肺癌呢,真是想不通啊。确实目前为止,包括肺癌在内的恶性肿瘤具体发病原因没有完全弄清楚,但是肺癌的发生与以下一些原因密不可分。1.吸烟目前认为吸烟是肺癌的最重要的高危因素,烟草中有超过3000种化学物质,其中多链芳香烃类化合物(如:苯并芘)和亚硝胺均有很强的致癌活性。多链芳香烃类化合物和亚硝胺可通过多种机制导致支气管上皮细胞DNA损伤,使得癌基因(如Ras基因)激活和抑癌基因(如p53,FHIT基因等)失活,进而引起细胞的转化,最终癌变。2.大气污染大气污染、“雾霾”是形成肺癌的另一个主要原因,大气中的颗粒物(主要是PM2.5)、硫氧化物、氮氧化物、多环芳烃、氡、重金属等污染物质都会导致肺癌的发生。3.职业和环境接触肺癌是职业癌中最重要的一种。估约10%的肺癌患者有环境和职业接触史。4.电离辐射肺脏是对放射线较为敏感的器官。电离辐射致肺癌的最初证据来自Schneeberg-joakimov矿山的资料,该矿内空气中氡及其子体浓度高,诱发的多是支气管的小细胞癌。5.既往肺部慢性感染如肺结核、支气管扩张症等患者,支气管上皮在慢性感染过程中可能化生为鳞状上皮致使癌变,但较为少见。6.遗传等因素家族聚集、遗传易感性以及免疫功能降低,代谢、内分泌功能失调等也可能在肺癌的发生中起重要作用。许多研究证明,遗传因素可能在对环境致癌物易感的人群和/或个体中起重要作用。临床表现如果患上肺癌会有哪些不舒服呢?也就是我们所讲的肺癌的临床表现,肺癌的症状中最常见的由局部引起,包括以下一些:咳嗽、痰中带血或咯血、胸痛、胸闷、气急、声音嘶哑等诊断如果出现一些不舒服,怀疑肺癌了,该如何诊断?通过以下一些检查一般能确诊肺癌:X线和CT检查、支气管镜检查、痰细胞学检查等治疗患上肺癌该如何治疗?我们现在认为包括肺癌在内的恶性肿瘤像高血压糖尿病一样也是一种慢性病,通过及时诊断,合理治疗,部分病人也可以长期生存。肺癌治疗主要包括可以下几个手段:化学治疗和靶向治疗、放射治疗、外科治疗等预防所有的疾病而言,防大于治,肺癌也不例外。肺癌是可以预防的,也是可以控制的。已有的研究表明:西方发到国家通过控烟和保护环境后,近年来肺癌的发病率和死亡率已明显下降。而我国控烟成效差,大气污染等肺癌发病率和死亡率持续上升,肺癌的预防可分为三级预防,一级预防是病因干预;二级预防是肺癌的筛查和早期诊断,达到肺癌的早诊早治;三级预防为康复预防。预防肺癌的方法:1、戒烟。吸烟是导致肺癌的一个最重要的因素,不论是主动吸烟还是被动吸烟对身体都会造成很大的伤害,这是第一大危险因素,因此戒烟、禁烟是预防肺癌方法的首选。2、养成正确的饮食习惯。据调查发现,常在路边吃煎、炸食物的人,患肺癌的危险性是常人的3倍。这是因为路边摊可能用劣质油,经反复高温加热后的油烟中,有害气体浓度很高。因此,预防肺癌就要规律饮食,多吃菌类、豆类食品,少喝酒。3、重视并坚持体检。每次体检都要做胸片正侧位检查。专家指出:20年以上烟龄的,尤其是年龄55-74岁且累计吸烟量≥30包·年(包括已戒烟时间≤15年者),或年龄≥50岁且累计吸烟量≥20包·年,同时至少有一个除吸二手烟以外的风险因素,属于肺癌高危人群。这些人尽量每年做胸片检查,或者低计量螺旋CT,对疑有问题的病例,再进行详细检查。只要如此坚持体检,可做到早发现、早治疗。因此体检是预防肺癌方法之一。4、职业防护。职业环境中的呼吸道致癌物也是造成肺癌发病增多的重要原因,注意到预防肺癌这也是相当关键的,煤矿工、油漆工等一些特殊行业的职工应做好预防肺癌的措施。5、减少厨房油烟。烹饪过程中产生的油烟是非吸烟肺癌的主要的病因之一,因此预防肺癌要尽量减少油炸、煎炒。6、室内通风。有研究表明,中国女性肺癌与室内微小环境空气污染有关,因此预防肺癌要注意保持室内通风,改善室内空气质量。7、防范肺结核。重视肺结核等慢性肺部疾病诊治,以防其发展为肺癌。8、电离辐射。暴露于氡及其子体产生的射线环境内的矿工,肺癌的危险性增加。总的来说,预防肺癌方法,首要强调的还是远离香烟,其次就是养成正确的饮食习惯,最重要的就是高危人群要重视体检的。如果已被确诊为肺癌,也并不是束手无策,尽快到专科医院进行科学规范治疗。肺癌会传染吗?经常会有患者家属偷偷咨询我肺癌会不会传染,答案是肯定的:肺癌不会传染。虽然癌细胞在病人体内能够到处扩散或转移,但它不会像细菌和病毒那样,从一个人传染给另一个人。对自己而言,别人的癌细胞就是一种异物,机体通过强大的免疫排异能力,能将其他人的癌细胞破坏掉。因此,别人的癌细胞是无法在自己体内生存的。
周二门诊,我们遇到了一位40多岁的女士,她勇敢地面对着IV期胃癌的挑战,正在接受免疫治疗。在咨询时,她提出了一个困惑已久的问题:在月经期间,我还能继续接受免疫治疗吗?这不是我们第一次遇到这样的问题。以往,我们也曾碰到过在化疗期间正遭遇月经的患者,下面,我们就给大家来详细解答。免疫治疗的原理是什么? 免疫系统是我们身体内的自然防御机制,负责识别和清除异物,如细菌、病毒,以及变异的自身细胞,比如癌细胞。然而,癌细胞往往能找到方法逃避免疫系统的侦测,这就是癌症能够生长和扩散的原因之一。免疫治疗是一种革命性的癌症治疗方法,它利用我们身体内的免疫系统来识别和攻击癌细胞。不同于传统的化疗和放疗,免疫治疗的目标是增强我们自身免疫系统的能力,使之能够更有效地识别和杀伤肿瘤细胞。免疫治疗包括检查点抑制剂(PD1/PD-L1单抗等)、细胞治疗、癌症疫苗和免疫调节剂等。当免疫治疗遇上月经周期,怎么办?月经周期是女性生理过程的一部分,其对免疫系统的影响也受到科学界的关注。研究表明,月经周期的不同阶段可能会对女性的免疫状态产生一定的影响,但这种影响并非绝对,且在个体之间存在差异。具体到免疫治疗而言,目前并没有充分的证据表明月经周期的不同阶段会显著影响治疗效果或安全性,且月经期并不是免疫治疗的禁忌证,因此,在决定是否在月经期间进行免疫治疗时,应更多地考虑患者的具体病情和健康状况,月经并不应成为推迟治疗的理由。事实上,适时的治疗可能更有利于患者的长期预后和生活质量的提高。但是一些特殊情况需要关注。部分免疫治疗药物会导致月经不调的不良反应,表现为经期时间延长、经量增多、月经不规律等症状。一旦出现月经不调的不良反应,则应尽量避免月经期间做免疫治疗。事实上,每位患者的具体状况都是独一无二的,包括他们对治疗的反应、存在的并发症以及其他个人健康状况。因此,无特殊情况,在月经期间可以继续免疫治疗。
紫衫醇类药物是肿瘤患者化疗中非常常见的药物,广泛地应用于肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、妇科肿瘤等领域,并获得了良好的治疗效果,与此同时,其不良反应也是备受关注,尤其是它所导致的神经毒性,困扰了大部分患者,也影响到了正常的生活质量。1.神经毒性发生背景目前临床应用的紫杉醇类药物主要有:紫杉醇注射液、多西他赛、注射用紫杉醇(白蛋白结合型)、紫杉醇脂质体。以紫杉醇注射液为例,单药治疗时,约有60%的患者发生外周神经病变,联合其他化疗药物治疗时发生率更高,并且随着剂量和疗程的增加神经毒性的发生率也随之增高,症状也会随之加重。2.神经毒性的表现紫杉醇类药物所致神经毒性主要为周围神经病变,其主要特征表现为手脚麻木或感觉异常,严重者甚至出现四肢远端对称性的感觉丧失和震颤麻痹等症状,同时伴有局部温度异常和针刺样症状。主要发生在四肢的末端,呈手套-袜套样分布,也就是说主要发生在人们带手套和穿袜子的部位,严重患者经常会反映摸筷子不稳,握不住笔、写不了字,走路像踩棉花一样,容易跌倒等,严重影响患者生活质量。 3.神经毒性的预防目前尚无明确推荐用于预防的药物,现在用的最多的预防方法就是冷冻疗法,如佩戴冰手套或袜子、间接接触冰冻矿泉水(需如用毛巾等进行包裹),或者加压手套(戴2层比本人手掌小一号的手套)等方式。另外,有研究发现,延长紫杉醇类的输注时间也能起到有效预防的作用,中山大学肿瘤医院研究表明输注紫衫类药物前一天开始给予神经节苷脂治疗,连续三天,可以减少神经毒性的发生。4. 神经毒性的治疗首先,若出现此类不良反应应该积极向医务人员反馈,医生会根据反应的严重程度进行药物剂量的调整或者更换其他的药物。轻症患者一般在停药后数月内改善或者痊愈,重症患者恢复时间相对较长,甚至有可能发展成慢性症状。其次,可以给予一些治疗性的药物,目前,度洛西汀是唯一被美国临床肿瘤学会指南中推荐用于治疗疼痛性化疗后周围神经毒性的药物。如果治疗效果不佳,也可以选用一些备选方案的药物,如普瑞巴林、加巴喷丁等。神经营养剂甲钴胺,甲钴胺联合还原型谷胱甘肽注射液治疗周围神经毒性有一定的疗效,神经节苷脂也有一定治疗作用,这些都需要在专业医生指导下使用,切勿自行使用。另外,体育锻炼和功能训练(耐力、柔韧性、平衡力等)、合适的中医药治疗等方式对这种神经毒性也能起到一定的积极作用。紫杉醇类药物引起的神经毒性很常见,当出现此类反应时,不必过于惊慌,积极配合专业医务人员,采取各类干预措施,可以降低反应严重程度,改善患者生理及心理的状态。
肿瘤患者往往因抗肿瘤治疗导致的口腔黏膜炎而备受困扰,口腔黏膜炎可致口腔疼痛难忍,不仅明显影响患者的进食、讲话及休息,还可能降低患者对于抗肿瘤治疗的耐受性和依从性,延迟甚或停止治疗,降低生活质量和抗肿瘤疗效。那抗肿瘤治疗相关的口腔黏膜炎如何防治呢?一、首先了解一下什么是口腔黏膜炎口腔黏膜炎是指口腔黏膜上皮炎症性和/或溃疡性病变。对于恶性肿瘤患者而言,放疗、化疗、靶向治疗或免疫治疗都可以导致口腔黏膜炎。在恶性肿瘤的治疗过程中,尤其治疗头颈部肿瘤时,口腔黏膜炎是常见的并发症。二、口腔黏膜炎有哪些临床表现及原因口腔黏膜为上皮细胞,抗肿瘤治疗过程中的药物和放射线能抑制上皮细胞更新,破坏口腔正常生理功能,微生物生态环境,进而引起口腔黏膜炎的发生。化疗相关性口腔黏膜炎,又称化疗诱发性口腔黏膜炎,是化疗时最常见的口腔并发症,通常于化疗开始后4~7天内发生,10~14天时达到高峰。放疗相关性口腔黏膜炎,则是指放射治疗所导致的口腔黏膜的炎症或溃疡性病变。放、化疗引起的口腔黏膜炎,主要表现为口腔黏膜充血、红斑、水肿、糜烂以及不同程度的溃疡等,患者往往表现为局部疼痛、进食困难、口干以及味觉障碍等。分子靶向药物和免疫治疗所引起的口腔黏膜炎有所不同,病变常较弥散、范围较大且界限不清,覆盖有由纤维蛋白、改变的白细胞和上皮碎片组成的假膜,且往往合并真菌感染,严重地影响着患者的生活质量,可能导致药物剂量调整或者治疗中止。在分子靶向药物中,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂等(EGFR-TKI)在临床上广泛应用,其引起的口腔黏膜炎,常在用药开始第13~19天出现,表现为口腔黏膜出现红斑、水肿和糜烂,进而形成点状或者片状溃疡,可波及上下唇、双颊、舌头以及口底黏膜;黏膜溃疡表面覆以伪膜、渗血,引起疼痛、吞咽困难和味觉异常等。三、口腔粘膜炎的预防目前尚缺乏对因治愈口腔黏膜炎的方法,相比于治疗而言,预防更加重要,应该重视全程进行规范化管理和预防。那么有哪些预防要点呢?1、养成维护日常口腔卫生的习惯•查:每天检查口腔黏膜,消除引起损伤的隐患如不合适的假牙或者有劈裂的牙齿等。•刷:餐后睡前要用软毛牙刷,温和的含氟牙膏刷牙,刷牙后保持牙刷清洁、干燥。有用牙线习惯的可以继续使用,无该习惯的要谨慎使用。•漱:晨起和每次刷牙后,用不含酒精的漱口液含漱,漱口后30分钟之后再进食;建议外出到办公室或家中等地点后除了洗手外,也要保持漱口的习惯。•忌:忌烟、酒、酸、辣、烫、或过硬的食物;应注意不要聚众饮食,碗筷应该和其他人的分开。2、全程保持充分的营养支持•饮食应选择高热量,高营养的食物,增加优质蛋白质(蛋、豆腐、鱼、瘦肉)与维生素C和B族维生素(果蔬,深色更佳)的摄入。•出现口腔黏膜溃疡时,饮食宜温和,冰凉,质软,易消化的半流质或流质饮食,吃得更“精细”一些。•少量多餐,正餐中可以准备高热量,高蛋白质的点心或饮品,如冰淇淋。3、冷疗:通过低温引起口腔血管收缩,减少口腔黏膜对毒性药物的暴露,从而降低抗肿瘤药物治疗所致的口腔黏膜炎发生率和减轻疼痛程度。方法:患者在大剂量快速输注半衰期短的化疗药物之前、期间和之后可口含冰块或冰水,预防口腔黏膜炎的发生。(注意:对于接受奥沙利铂治疗的患者禁用冷疗,禁止使用冷水洗脸或者是采用冷水刷牙,同时温度冷的食物也千万不要食用;对冷敏感者及老年患者不建议进行冷疗。)四、口腔疼痛,吃不下东西,怎么办?大多数口腔黏膜炎在抗肿瘤治疗结束后能够逐渐痊愈,因此积极控制症状是关键,措施上以局部对症治疗为主,系统全身治疗为辅。那么有哪些治疗要点呢?1、积极补充B族维生素。2、低能量激光治疗:低能量激光照射口腔溃疡处,5天/周,以加速溃疡愈合。口腔黏膜炎在低剂量氮氖激光组中以较慢的速率向较高等级发展,疼痛明显减轻,阿片类镇痛药的使用率也明显降低。3、黏膜保护剂:目前临床使用的黏膜保护剂,主要有口腔凝胶、口腔溃疡防护剂、自由基清除剂、必需氨基酸及过饱和钙磷酸盐等。口腔凝胶可在5分钟之内在溃疡部位快速形成一层极薄的保护膜,由其物理屏障作用而缓解疼痛。一次用药缓解疼痛时间最长可持续8小时。4、镇痛剂:溃疡疼痛影响进食和营养的患者,可在进食前使用2%的利多卡因、0.5%~1%普鲁卡因溶液、利多卡因凝胶或苯佐卡因糊剂,喷涂于溃疡处。中-重度口腔疼痛的患者,请及时和医生联系,可使用考虑使用全身止痛药和抗焦虑药,如吗啡、芬太尼及多虑平等。5、糖皮质激素:局部使用糖皮质激素类药物,可以减轻黏膜水肿,抑制炎症反应,缓解患者的症状,但是不宜长期使用,因有增加口腔真菌感染的风险。使用0.1%曲安奈德口内膏涂布于溃疡处,3次/日,可促进愈合。
在日常生活中,几乎每个人或多或少有发生过便秘的情况,但是对于肿瘤患者来说,便秘更加常见,增加了患者生理与心理上的负担,成为了一个难言之隐,影响患者生活质量。其实,如果我们能正确、及时的预防、处理,便秘会大大减少,患者生活质量能够得到极大的提高。便秘是指排便次数减少、粪便干硬和(或)排便困难。排便次数减少是指每周排便次数少于3次或比生病以前排便的频次少,排便困难包括排便费力、便硬、需借助外力辅助排便、排便时间延长、便后有不尽感等。主要跟以下几点有关:一、生活饮食因素:一方面,晚期肿瘤患者吞咽、咀嚼功能障碍,饮水量少,食欲减退,膳食纤维摄入不足,食物含热量低,易导致便秘。另一方面卧床时间长可导致胃肠蠕动功能减弱,加重便秘症状。二、病理生理因素:随着年龄的增长,肠道形态学与功能发生改变,老年人胃肠道蠕动减慢,便秘症状明显。然而合并有胃肠道肿瘤或者其他基础疾病如代谢性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病及肠道本身疾病等,更导致严重便秘、粪便嵌塞和肠梗阻等并发症的风险增加。另外,肿瘤患者易产生焦虑、抑郁、恐惧的情绪,使胃肠道交感神经活动增加,胃肠蠕动减慢,引起便秘症状进一步加重。三、药物因素:部分便秘的发生与药物因素有关,常见的比如化疗药物:长春新碱、长春瑞滨、依托泊苷等;阿片类镇痛药物:吗啡、羟考酮等;止吐药:昂丹司琼、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦等;抗抑郁药:文拉法辛、度洛西汀、阿米替林等;降压药:硝苯地平、氨氯地平等;其他的比如沙利度胺、维库溴铵、铝碳酸镁咀嚼片、呋塞米等也会导致便秘。四、环境因素:患者习惯家中的如厕环境,住院期间不适应新环境,引起排便困难,便意减退。此外,排便环境隐私性降低也有类似的影响。
科学大发现 2017-09-13 来自:牛人趣事 毋庸置疑,吸烟是导致肺癌的罪魁祸首。研究发现,肺癌死亡总数中的70%是由吸烟引起的[1]!但是吸烟究竟是如何引起肺癌的,科学家一直都没有给出解释。 近日,约翰霍普金斯大学研究人员给出了答案:香烟烟雾会导致细胞发生异常的DNA甲基化,进而使抑癌基因表达量下降,这会引起促进细胞生长的KRAS基因表达量升高,如果这个烟民的KRAS基因恰巧发生了致癌突变(1/3的吸烟肺癌患者携带这个突变),那么启动肺癌的第一步就这样开始了! 这项研究由约翰霍普金斯大学肿瘤学教授,Stephen Baylin,带领团队完成。最新的研究成果刊登在9月11日的著名学术杂志《Cancer Cell》上[2]。Stephen Baylin教授 2012年,华盛顿大学研究人员对吸烟的和不吸烟的非小细胞肺癌患者的全基因组测序分析发现,吸烟患者的总的基因突变率要高于不吸烟患者的10倍以上,其中,将近50%的吸烟患者发生了KRAS基因突变,而不吸烟的患者,没有检测到KRAS基因突变[3]。KRAS基因与细胞生长和分化调控有关,当它发生突变时,会导致细胞的恶性增殖、分化和调控紊乱,KRAS基因突变与肺癌、结直肠癌、胰腺癌等癌症的发病及预后有关[4]。 另外,科学家们对吸烟和不吸烟人群的研究发现,不论是癌症患者还是健康的人,与不吸烟的人相比,“烟民”的DNA甲基化表现出不同的变化[5,6]。甲基化是表观遗传学修饰的一种方式,就是在基因的DNA序列的起始区域添加上一个小小的化学基团(甲基),这样通常会让甲基化的基因沉默,基因不再活跃地表达。 吸烟的肺癌患者基因突变率(右)明显高于非吸烟肺癌患者(左),图片来源:参考资料4 那么,表观遗传学变化和基因突变在肺癌的发生中究竟扮演了怎样的作用呢?这些变化的发生时间及其先后顺序又是怎样的?为了解答上述问题,Baylin教授团队决定要一探究竟。 研究人员首先将不携带致癌突变的人支气管上皮细胞进行改造,让这些细胞能够不断地分裂,同时保证它们不会致癌。接下来,他们将改造的细胞暴露在5μg/ml或10μg/ml的烟草烟雾凝集物中,这个量相当于人每天抽1到2包香烟的量,对这些细胞连续培养15个月(相当于人吸烟30年),并在不同的时间段内,对细胞的变化进行观察检测。 研究人员发现,在10天到3个月的时间里,细胞中与甲基化修饰有关的2种蛋白,EZH2和DNMT1的量增加了2-4倍。EZH2已经被证明会在异常的甲基化发生前出现,而DNMT1是维持DNA正常甲基化的关键酶,当它的量上升时,会关闭掉抑癌基因,细胞出现不可控的生长,而这正是癌症的标志之一! 在第10个月到15个月期间,包括抑癌基因BMP3、SFRP2、GATA4在内的数百个基因的表达下调了,而KRAS基因的表达却增加了5倍以上! 研究人员对这些基因的深入分析发现,原来,在烟草烟雾凝集物暴露的15个月内,上述抑癌基因和KRAS基因本身并没有发生突变,只是因为与甲基化相关的EZH2和DNMT1增加,导致了抑癌基因的异常甲基化,进而让KRAS基因表达上调。 也就是说,烟草烟雾暴露,导致细胞的甲基化改变,导致致癌基因KRAS表达量增加,增加了细胞发生癌变的风险。 那么问题又来了,究竟要暴露在香烟烟雾中多久,才会导致肺癌的发生呢?于是,研究人员把暴露于烟草烟雾凝集物6个月的细胞(相当于人吸烟12年)和15个月的细胞(相当于人吸烟30年),分别引入致癌的KRAS基因突变,再把这些携带KRAS基因突变的细胞移植到小鼠体内,观察这些细胞是否会导致癌症发生。 结果发现,只有暴露在烟草烟雾凝集物15个月的细胞(相当于人吸烟30年),在致癌突变的作用下,才能让小鼠长出肿瘤来,即发生致癌转化。而暴露在烟草烟雾凝集物6个月的细胞(相当于人吸烟12年),由于它的异常甲基化还不彻底,抑癌基因还可以发挥作用,所以即使是致癌的KRAS基因突变存在,细胞也不能发生致癌转化。 烟草烟雾凝集物导致人支气管上皮细胞的甲基化修饰改变,让细胞对致癌KRAS基因突变敏感,导致细胞致癌转化 Baylin教授表示,这些结果表明,慢性香烟烟雾暴露引起的早期表观遗传学变化,会随着时间的增加而增加,并且让人支气管上皮细胞对致癌的基因突变越来越敏感。 这项实验室研究的结果和美国“癌症基因组图集”(TCGA)的数据分析结果不谋而合:与没有戒烟的人相比,戒烟10年以上的人的异常甲基化水平明显降低! 也就是说,烟民们最好是戒掉烟瘾以降低癌症风险,而且是越早戒烟、肺癌的风险就越低! 正如这项研究的第一作者,Michelle Vaz博士所说:“不像基因突变那样难以扭转,在适当的时间戒烟,就有可能降低因表观遗传学改变导致的癌症风险!”[7] 研究人员表示,虽然还不知道长期吸烟的人是否也会发生如此的变化,但是,这是证明表观遗传学改变是吸烟导致肺癌发生的初步证据。另外,由于这次使用的烟草烟雾凝聚物是传统香烟中的成分,研究人员还不能确定电子烟或其他形式的烟草是否也会给吸烟者造成同样的影响[7]。 参考资料:[1]http://www.wpro.who.int/china/mediacentre/factsheets/tobacco/zh/[2]http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(17)30349-5[3] Govindan R, Ding L, Griffith M, et al. Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers[J]. Cell, 2012, 150(6): 1121-1134.[4] 谢玲, 陈劼, 孙怡,等. 中国结直肠癌、肺癌和胃癌患者KRAS基因突变情况分析[J]. 临床与实验病理学杂志, 2016, 32(02):210-213.[5] Belinsky S A. Gene-promoter hypermethylation as a biomarker in lung cancer[J]. Nature reviews. Cancer, 2004, 4(9): 707.[6] Gao X, Zhang Y, Breitling L P, et al. Tobacco smoking and methylation of genes related to lung cancer development[J]. Oncotarget, 2016, 7(37): 59017.[7]http://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/epigenetic_changes_from_cigarette_smoke_may_be_f
本文为奇点原创文章近期,英国弗朗西斯·克里克研究所Charles Swanton教授领导的研究团队,同时在《新英格兰医学期刊》(1)和《自然》(2)杂志上发表两篇关于早期非小细胞肺癌的重要研究论文。Charles Swanton教授Swanton教授发现,对于早期非小细胞肺癌而言,染色体不稳定不仅意味着癌症开始恶化,还意味着患者预后较差(1)。液体活检作为一种无创监测技术,可以用于肺癌的早期复发动态监测,甚至可以比影像学检查提前一年发现癌症复发的迹象(2)。肺癌是世界上最凶险癌症之一,不管是在中国还是在美国,肺癌导致的死亡人数在所有癌种里面最多(3, 4)。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%,约75%的患者发现时已处于中晚期,由于系统性化疗效果并不好,所以5年生存率很低。然而,非小细胞肺癌的瘤内异质性和肿瘤进化的深入探索仅限于回顾性队列研究(1)。基于ctDNA动态监测的液体活检技术与早期肺癌复发转移之间的关系也没有建立(2)。然而类似的研究已经在乳腺癌(5, 6)和结直肠癌(7)中开展了,并且为这两种疾病的早期治疗做出了很大的贡献。英国政府在2014年启动了关于非小细胞肺癌的大型前瞻性临床研究TRACERx(Tracking Non-Small-Cell Lung Cancer Evolution through Therapy),意图从患者被诊断那一天开始采集患者的样本,分析患体内的基因变化,一直到患者死亡,探寻肿瘤异质性对治疗和预后的影响(8)。TRACERx计划招募842名早期肺癌(I-IIIA)患者,此次是其中前100名患者的数据研究成果。通过对100名患者的327块肿瘤组织的外显子测序,Swanton教授团队发现了瘤内癌细胞之间确实广泛存在异质性(染色体结构变异和基因突变)。染色体倍增和持续的动态染色体不稳定性与瘤内异质性相关。拷贝数异质性升高与肿瘤复发和患者死亡相关性高。这说明染色体不稳定可以作为肺癌的预后因子,同时表明,单一位点取样有极大的局限性。参加TRACERx的前100名患者状况作为肿瘤进化领域第一个实时伴随性的大型临床研究,TRACERx的研究成果得到了肿瘤进化非常多的细节数据。这些数据对知道癌症的临床治疗有重大意义。于是,Swanton教授打算把它转化成临床应用。早在2016年之前,Swanton教授与美国基因检测公司Natera展开了类似的合作。他们发现在I期和II期的非小细胞肺癌的血液ctDNA里至少可以检测到2个跟肿瘤相关的重要基因突变,使用2个重要基因突变作为早期癌症的标志物灵敏度和可信度都较高(9)。他们将这一发现作为通过血液检测早期癌症的方法。此次Swanton教授再与Natera合作,结合他们在组织样本中发现的大量数据,探索利用液体活检是否可以用于非小细胞肺癌的动态监测。最后在100名患者中,只得到了96名患者的血样。使用Natera的mPCR(multiplex-PCR)技术分析他们的血液样本,发现只有46名(48%)患者血液中出现了2个及以上的重要基因突变,有12名患者血液中只有1个重要基因突变。剩余的患者体内没有检测到重要基因突变。由此可见,对于早期癌症,液体活检的灵敏性还有待提高。肿瘤在不停的进化对于能够提前发现的48%的患者,液体活检还能做些什么呢?Swanton教授团队首先做了一个肿瘤复发预测的研究。他们从46名患者中挑选了24名患者,在手术前和手术后分别采集血样,并在术后每隔3-6个月采集患者血样,并同时利用影像学手段观察患者体内是否有新的肿瘤出现。经过长达近2年的随访(这一点是极为难得的),这24名患者在手术治疗之后,有10名一直没复发,剩余14名患者肿瘤卷土重来。液体活检的表现如何呢?在14名复发的患者中,有13名患者血液中出现了2个及以上的基因突变;在10名没有复发的患者中,只有1个患者血液中出现了2个及以上的基因突变。这意味着液体活检在预测早期癌症的复发上灵敏度为93%,特异性为90%,这真是很漂亮的数据了。然而,更让人惊喜的数据还在后面。由于Swanton教授团队在做液体活检的同时也给患者做了影像学检测,于是他们把二者的数据做了个比较。惊喜地发现,ctDNA检测发现肿瘤复发的时间要早于CT,提前的时间从10天到346天不等,中位时间是70天。这还不算完,Swanton教授团队还分析了ctDNA对化疗耐药性的判断价值。其中有3名患者在手术后,接受了辅助性化疗,然而他们血液中基因突变的数量反而上升,结果在不到一年的时间内,他们三人肿瘤先后复发。相较而言,一名患者术后血液中的基因突变在辅助性化疗前后持续下降,最后降到没有,这名患者的肿瘤到论文发表时(近2年时间)都没有复发。Swanton教授团队的研究表明,使用无创的液体活检实时动态监测患者血液ctDNA变化,可以给患者的肿瘤治疗打来极大益处。《自然》杂志在研究成果刊登之后,专门配了一篇评论性文章,文章指出,这些研究成果不仅可以直接转化成临床辅助诊疗的技术手段,也可以帮助研究人员揭示癌症发病、复发和转移的机制,还可以帮助研究人员开发更合适的治疗药物。目前这一技术的使用,还受到一些影响因素的限制。例如肿瘤体积的大小,对结果影响较大。这也意味着研究人员需要开发更加灵敏的液体活检技术。此外,目前的成本也是投入临床应用的一大障碍,据论文报道,目前Natera完成一个患者的多次监测需要1750美元。尽管价格不菲,但是相较于Guardant的每个样本7000美元的价格还是便宜了非常多。随着测序成本的不断下降,液体活检的成本下降也是必然趋势。它迟早会成为癌症监测的利器。参考资料:1.Jamal-Hanjani M, Wilson GA, et al. 2017. Tracking the Evolution of Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 0: null2.Abbosh C, Birkbak NJ, Wilson GA, Jamal-Hanjani M, Constantin T, et al. 2017. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early stage lung cancer evolution. Nature advance online publication3.Chen W, Zheng R, Baade PD, Zhang S, Zeng H, Bray F, Jemal A, Yu XQ, He J. 2016. Cancer statistics in China, 2015. CA: a cancer journal for clinicians 66: 115-324.Siegel RL, Miller KD, Jemal A. 2016. Cancer Statistics, 2017. CA: A Cancer Journal for Clinicians: n/a-n/a5.Beaver JA, Jelovac D, et al. 2014. Detection of Cancer DNA in Plasma of Patients with Early-Stage Breast Cancer. Clinical Cancer Research 20: 2643-506.Garcia-Murillas I, Schiavon G, Weigelt B, Ng C, Hrebien S, Cutts RJ, Cheang M, Osin P, Nerurkar A, Kozarewa I, Garrido JA, Dowsett M, Reis-Filho JS, Smith IE, Turner NC. 2015. Mutation tracking in circulating tumor DNA predicts relapse in early breast cancer. Science Translational Medicine 7: 302ra133-302ra1337.Tie J, Wang Y, et al.2016. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Science Translational Medicine 8: 346ra92-ra928.Jamal-Hanjani M, Hackshaw A, et al. 2014. Tracking Genomic Cancer Evolution for Precision Medicine: The Lung TRACERx Study. PLOS Biology 12: e10019069.Jamal-Hanjani M, Wilson GA, et al. 2016. Detection of ubiquitous and heterogeneous mutations in cell-free DNA from patients with early-stage non-small-cell lung cancer. Annals of Oncology 27: 862-